습진(eczema)은 피부가 건조하고 가렵고 염증이 있는 상태를 말하며, 어린 시절에 흔히 나타나고 많은 경우 생후 첫 해에 시작된다. 습진은 유전적·환경적·면역학적 요인과 관련 있지만, 특히 유아기 습진의 정확한 기원은 잘 알려져 있지 않다. Nature에 발표된 Serhan 외 연구진은 유아기 습진의 발생이 자궁 내에서 시작된다는 실험 증거를 제시한다. 마우스 모델을 이용해 스트레스를 받은 임산부로부터 태어난 자손이, 보통은 무해한 기계적 자극 — 예컨대 부드러운 긁힘 — 에도 습진 유사 피부 병변을 보인다는 사실을 보여주었다.

인간을 대상으로 한 연구들은 임신 중 산모의 스트레스(태내 스트레스)가 유아기 알레르기 질환의 발생과 연관이 있다는 결과를 제시했지만, 인과관계는 아직 확립되지 않았다. Serhan 외는 임신 중기 마우스를 강한 빛에 노출시켜 스트레스를 유도했다. 흥미롭게도 스트레스를 받은 산모로부터 태어난 자손은 피부에서의 수분 손실이 더 컸고, 염증 징후도 대조군 자손보다 더 심했다. 이러한 특징은 피부 장벽 기능 이상과 피부 내부의 세포 및 분자 변화(Fig. 1)를 나타낸다. 성인에게 흔한 아토피성 습진과는 달리, 연구진은 전신적 수준의 type 2 염증 반응이 관여했다는 증거를 찾지 못했으며, 이는 초기 유아기 습진을 유발하는 요인이 아토피성 습진과 다를 수 있다는 가능성을 시사한다.

유아기 습진은 팔꿈치처럼 자주 구부러지는 부위에 자주 나타나며, 마찰 등 기계적 자극이 유발 요인이 될 수 있다. 피부와 같은 장벽 조직은 말초 감각 뉴런에 의해 지배되며, 이들은 터치나 압력 같은 기계적 자극을 특수한 기계수용체 단백질을 통해 감지한다. 태내 스트레스로 유도된 습진에서 감각 뉴런의 역할을 살펴보기 위해, Serhan 외는 전사체 분석 기법을 사용해 감각 뉴런의 세포체가 모여 있는 척수 신경절(dorsal root ganglia) 의 유전자 발현을 조사했다. 태내 스트레스에 노출된 자손에서는 기계 자극 민감성 뉴런과 관련된 유전자들이 상향 발현됐고, 이 분자적 특징은 기계 자극에 대한 행동 민감성 증가와 상관되었다. 이는 신경계, 특히 기계감각 경로가 유아기 습진 발생에 관여할 수 있다는 것을 암시한다.

이 감각 뉴런 변화의 원동력은 무엇일까? 저자들은 알레르기 반응에 관여하는 면역세포인 비만세포(mast cell) 에 주목했다. 비만세포는 알레르겐 노출 부위에서 IgE 항체가 결합함으로써 염증을 유도한다. 비록 초기 생애에서 비만세포의 기능은 잘 연구되지 않았지만, 최근 연구들은 산모의 IgE가 태아의 비만세포를 자극하고 이는 출생 이후 알레르기 질환을 유도할 수 있음을 보여주었다. 흥미롭게도 Serhan 외는 스트레스를 받은 산모의 자손의 피부에서, 별다른 알레르겐 없이도 비만세포가 활성화된 상태를 보였고, 비만세포가 없는 유전자를 가진 생쥐들은 태내 스트레스로 인한 습진 유사 병변에서 보호되는 모습을 보였으며, 이는 비만세포가 이 과정에 필수적임을 확인해준다.

비만세포는 태아 조직에서 가장 먼저 자리 잡는 면역세포 중 하나이므로, 연구진은 이 세포들이 자궁 내 모체 스트레스에 반응해 후성유전적 변화(DNA와 단백질에 관한 화학적 수식)와 세포 표현형 변화를 획득했을 가능성을 제시했다. 임신 말기 태아 비만세포에 대한 전사체 분석 결과, 태내 스트레스 조건 하에서 유전자의 발현이 뚜렷하게 달라졌고, 그중에는 비만세포 활성 증가와, 특히 기계 자극 조절 및 감각 지각에 관련된 유전자가 풍부하게 포함되어 있었다.
이 데이터는 태내 스트레스 동안 비만세포와 감각 신경 간의 상호작용이 존재했을 가능성을 보여준다. 성체 조직들 — 피부, 장, 방광 등 — 에서 비만세포와 감각 신경 간 양방향 상호작용이 다양한 질환 문맥에서 관찰된 바 있지만, 이 연구는 출생 이전 단계에서 이러한 상호작용을 조사한 첫 사례 중 하나다.

또한, 태아 비만세포의 전사체 분석은 스트레스 반응 및 면역 반응을 매개하는 글루코코르티코이드 호르몬 신호 전달 유전자가 풍부하게 발현됨을 보여주었다. 특히 글루코코르티코이드 수용체를 암호화하는 유전자 Nr3c1가 강한 상향 발현을 보였으며, 이는 스트레스 생쥐의 양수에서 검출된 코르티코스테론 수치 상승과 일치한다.
연구진은 코르티코스테론 또는 스트레스 산모의 양수가 시험관 내에서 비만세포를 활성화시킬 수 있음을 보여주었고, 이는 태내기 스트레스에 노출된 자손의 비만세포의 높은 활성 상태를 설명할 수 있다. 더 나아가, 스트레스 세션 전에 산모에게 코르티코스테론 합성 억제제를 투여한 경우에는 자손에게 습진 유사 병변이 생기지 않았고, 이 결과는 임신 중 코르티코스테론 노출이 태아의 비만세포 및 피부 지배 뉴런을 재프로그래밍하여 유아기 습진을 유도할 수 있음을 시사한다.

글루코코르티코이드 신호 전달은 임신 중 필수적이며 태아 기관 성숙에 중요한 역할을 하지만, 임신 중 코르티코스테론 농도가 높아지면 태아 및 태반의 성장에 부정적 영향을 줄 수 있으므로 그 농도는 조절되어야 한다. 일반적으로 태반은 모체의 글루코코르티코이드(예: 코르티코스테론)를 태아에게 전달하는 것을 선택적으로 차단하는 장벽 역할을 하여 태아 노출을 최소화한다. 코르티코스테론이 어떻게 비만세포를 재프로그래밍하는지는 핵심 질문이지만, Serhan 외 연구진은 이를 깊게 탐구하진 않았으며, 태내 스트레스로 노출되지 않은 태아의 양수에서도 기저 수준의 코르티코스테론이 검출되었다는 점에서 다른 요인이 관여할 가능성도 있다고 말한다. 비만세포는 태반에도 존재하므로, 코르티코스테론 수치 상승이 태반 내 비만세포 기능에 영향을 주고, 이러한 변화가 태아 면역계나 신경계 발달에 미칠지도 아직 불확실하다.

인간에서도 유사한 메커니즘이 존재하는지 조사하기 위해, 저자들은 임신 6~10주차 여성들 중 아토피 질환 유무를 기준으로 혈액 샘플을 분석했다. 아토피 질환이 있는 여성 그룹은 건강한 여성보다 코르티솔(cortisol, 인간의 주요 글루코코르티코이드) 수치가 유의미하게 높았고, 이는 임신 초기 높은 글루코코르티코이드 수치가 과도한 알레르기 반응과 연관될 가능성을 시사한다. 산모의 아토피 상태는 일반적으로 태아의 아토피 발병과 상관성이 높기 때문에, 향후 연구는 태내 스트레스가 산모 및 태아의 IgE 생산에 미치는 영향을 조사해야 한다.

이 연구의 흥미로운 측면 중 하나는 태내 스트레스로 유도된 비만세포 변화가 일시적이라는 점이다. 출생 후 24주가 지나면 스트레스 받은 산모로 태어난 생쥐의 피부 비만세포는 전사체 프로파일 상 건강한 대조군과 구별되지 않으며, 이 시점 이후 기계적 자극을 주어도 습진 유사 병변이 나타나지 않았다. 연구진은 이러한 임시적 질병 표현형이 난황낭(yolk sac)에서 유래한 초기 비만세포가 골수 기원의 조혈모세포로 대체되기 때문이라고 해석했다. 이 조혈모세포는 기능적으로 정상적인 비만세포를 생산하며, 이들이 피부를 재구성하는 것이다.

비록 유아기 습진은 청소년기 이전에 호전되는 경우가 많지만, 이는 이후 알레르기 질환 발생의 위험 요인이기도 하다. 향후 연구는 태내 스트레스가 비만세포 재프로그래밍 같은 태아 면역계의 영구 변화를 유도해 아이들을 알레르기 질환에 더 취약하게 만드는지 여부를 평가해야 한다. 마지막으로, 이 연구는 산모의 정신 건강이 왜 중요한지 강조한다. 임신 중 스트레스를 관리하는 것은 산모의 심리적 안정 뿐 아니라, 자녀의 장기적 면역 및 피부 건강에도 매우 중요한 요소가 될 수 있다.

Nature 646, 39-40 (2025)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-02427-8